Saúde

Hipertensão arterial pulmonar

Tratamento da hipertensão arterial pulmonar

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Pela Dra. Jaqueline Sonoe Ota Arakaki, professora adjunta da Disciplina de Pneumologia da Escola Paulista de Medicina e médica assistente do Hospital São Paulo (Universidade Federal de São Paulo)

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença grave e progressiva que, frequentemente, associa-se com elevada morbimortalidade. A hipertensão pulmonar é definida, hemodinamicamente, pelo aumento da pressão da artéria pulmonar (PAP) média >25mmHg no repouso ou >30mmHg no exercício, obtidas através do cateterismo cardíaco direito; adicionalmente, valores sistólicos >40mmHg – que correspondem à velocidade de regurgitação tricúspide no ecodopplercardiograma >3-3,5m/s – são também considerados como indicadores diagnósticos.

A hipertensão pulmonar pós-capilar (ou hipertensão venosa pulmonar) é a forma passiva, definida pelo aumento da pressão capilar pulmonar, com gradiente transpulmonar normal. Por outro lado, a hipertensão arterial pulmonar pré-capilar é caracterizada por uma PCP normal e gradiente transpulmonar aumentado devido ao aumento do débito cardíaco ou da resistência vascular pulmonar (RVP). A RVP eleva-se devido à redução significativa da área distal das artérias pulmonares – componente resistivo – e/ou proximal – componente capacitativo.

Nas últimas décadas, a partir dos avanços no entendimento da fisiopatologia da HAP, foram desenvolvidas drogas específicas para o seu tratamento, com ganhos significativos tanto na qualidade de vida como na sobrevida. Porém é importante enfatizar que as evidências científicas do real benefício desses novos tratamentos limitam-se até o momento a um grupo específico de doenças que cursam com hipertensão arterial pulmonar e não melhoram qualquer condição associada à elevação da pressão pulmonar.

Dessa forma, o diagnóstico correto é fundamental para a orientação terapêutica adequada. Recentemente, foram sugeridos algoritmos para a avaliação diagnóstica do paciente com suspeita de hipertensão pulmonar. Apesar de tais esquemas facilitarem o manejo clínico, é fundamental que cada paciente seja avaliado individualmente e preferencialmente em centros de referência, visando a otimização da abordagem terapêutica. Na maior parte das vezes, o seu diagnóstico é tardio, feito na fase avançada da doença.

No 3º Simpósio Internacional de Hipertensão Pulmonar de Veneza em 2003, a hipertensão pulmonar foi subdividida em cinco grupos de acordo com os mecanismos fisiopatológicos envolvidos, em arterial, venosa, tromboembólica, relacionada a doenças respiratórias e miscelânea.. Essa classificação é um importante guia para orientação diagnóstica.  

A principal medida terapêutica é o tratamento da doença de base. Algumas orientações adicionais precisam ser seguidas independentemente da causa da hipertensão pulmonar, como a oxigenoterapia prolongada quando indicada, diuréticos e a prevenção de infecções respiratórias com a vacinação.

Lembrando que os principais mecanismos envolvidos na gênese da HAP são a trombose in situ, a vasoconstrição e a proliferação das células endoteliais e musculares lisas com consequente remodelamento vascular, o tratamento deve ser direcionado ao combate a esses mecanismos.

Apesar da ausência de estudos randomizados e controlados demonstrando a eficácia da anticoagulação na HAP, vários estudos observacionais sugerem o seu benefício. A anticoagulação oral é indicada em todas as formas de HAP, desde que não haja risco aumentado de sangramento. O objetivo é manter a relação internacional normalizada (INR) em torno de 2.

Vários estudos sugerem que a vasoconstrição pulmonar é um dos mecanismos envolvidos na patogenia da HAP, porém o uso de drogas com efeito vasodilatador puro, que não atuam no remodelamento vascular, traz poucos benefícios sustentados. Estudos não-controlados demonstraram que apenas aproximadamente 8% dos pacientes com HAP apresentam aumento da sobrevida com o uso prolongado de bloqueadores de canais de cálcio. Infelizmente ainda não dispomos de métodos não-invasivos para identificar os pacientes que irão se beneficiar do uso crônico desses medicamentos, sendo necessário avaliá-los através de teste hemodinâmico invasivo, de resposta aguda com vasodilatadores (adenosina ou prostaciclina intravenosas ou óxido nítrico inalatório). O uso empírico de bloqueadores de canal de cálcio é contra-indicado, pois justamente no grupo de pacientes sem resposta aguda ao vasodilatador foram descritos efeitos deletérios graves como choque prolongado, náuseas e vômitos incoercíveis e até o óbito.

Mesmo entre os pacientes com resposta positiva ao teste de vasorreatividade, o benefício da manutenção dos bloqueadores de canal de cálcio precisa ser reavaliado periodicamente, devendo-se considerar outras opções terapêuticas caso a resposta não seja mantida. As drogas usadas dessa classe são a nifedipina e o diltiazem.

As drogas que atuam no remodelamento vascular mudaram a evolução natural da HAP, com melhora da qualidade de vida e da sua sobrevida. Esses novos tratamentos pertencem a três diferentes classes: os derivados da prostaciclina, os antagonistas dos receptores da endotelina e os inibidores da fosfodiesterase.

 Derivados da prostaciclina:

Além de potentes vasodilatadores, inibem a agregação plaquetária e diminuem a proliferação das células musculares lisas.

a. Epoprostenol: possui meia-vida curta (três a cinco minutos), sua administração é por via intravenosa (cateter venoso central), de forma contínua, através de bomba de infusão. Há necessidade do aumento crescente da dose infundida e há risco de morte caso haja interrupção abrupta da medicação. Outras complicações são inerentes à manutenção do cateter venoso central, como sépsis e trombose. Eventos adversos: cefaléia, diarréia, náusea, rash cutâneo e mialgia. Vários estudos demonstraram sua eficácia em melhorar a sobrevida e a qualidade de vida em pacientes com HAP.

b. Treprostinil: análogo da prostaciclina, com meia-vida de 55-117 minutos e via de administração por infusão subcutânea. Os resultados são inferiores ao observados nos estudos com epoprostenol. A dor no local da infusão é um fator limitante para o seu uso. Outros eventos adversos: cefaléia, diarréia, náusea e rash. Aprovado em 2018 pelo FDA (A Food and Drug Administration),  a administração do treprostinil por via intravenosa através da bomba de infusão externa.

c. Iloprosta: análogo estável da prostaciclina, com meia-vida de 25 minutos, podendo ser administrado por via intravenosa ou inalatória, sendo esta a principal via utilizada, minimizando a vasodilatação sistêmica. A iloprosta inalatória foi aprovada na comunidade européia para o tratamento da HAP classe funcional III , porém com o uso de inaladores específicos. Efeitos colaterais: tosse, rubor facial e cefaléia. Sua desvantagem é a necessidade de inalações repetidas (seis a nove vezes/dia). Aprovada pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), porém ainda sem aprovação para comercialização no Brasil. Dose recomendada: 100-150g/dia divididos em seis a nove inalações. Disponível em alguns centros no Brasil para pesquisa clínica.

Antagonistas dos receptores da endotelina:

A endotelina é um potente vasoconstritor e é ativada ao se ligar a seus receptores que são encontrados nas células endoteliais e células musculares lisas vasculares. Além de vasoconstritor, a endotelina tem efeito mitógeno e fibrogênico.

a. Bosentana: é um antagonista não-seletivo dos receptores da endotelina, aprovado para pacientes em classe funcional III/IV . A sua grande vantagem é a administração por via oral. Sua toxicidade é baixa, mas é necessário o controle das enzimas hepáticas antes do início do tratamento, mensalmente durante os primeiros 12 meses e, após este período, trimestralmente. Como é metabolizada pelas isoenzimas do citocromo p-450, pode interferir com a farmacodinâmica da varfarina. Efeitos colaterais: elevação de transaminases, anemia, edema e teratogenicidade. Aprovado pela Anvisa e já comercializado no nosso meio. 

b. Sitaxsentana: antagonista seletivo do receptor ET-A da endotelina, de uso oral. Pode haver também elevação das enzimas hepáticas e interação com a varfarina. Aguarda aprovação pela Food and Drug Administration (FDA).

c. Ambrisentana: antagonista seletivo do receptor ET-A da endotelina. Estudos multicêntricos mostraram benefício no tratamento de pacientes com HAP. Recentemente aprovada para uso pela FDA.

 

Inibidores da fosfodiesterase

a. Sildenafila: inibidor da fosfodiesterase-5, aumenta o nível de guanosina monofosfato (GMP cíclico) e prolonga o efeito vasodilatador do óxido nítrico. Droga bem tolerada, mostrando melhora funcional e da sobrevida em relação ao placebo em pacientes com HAP. Efeitos adversos: cefaléia, mialgia, epistaxe, insônia, alterações visuais, gastrite. Aprovado pela FDA para tratamento de HAP em classe funcional II/III. Medicamento aprovado pela Anvisa e já comercializado no nosso meio. Dose inicial recomendada: 20mg três vezes ao dia. Benefícios após 12 meses da sildenafila foram avaliados com a dose de 80mg três vezes ao dia.

Naqueles pacientes em que há deterioração clínica apesar do uso das medicações descritas, há a possibilidade da utilização de terapia combinada (entre aquelas que atuam em locais diferentes), entretanto faltam estudos que comprovem sua real eficácia. O passo final seria o transplante pulmonar. Em alguns centros, com equipe altamente especializada, é possível a realização da septostomia atrial como medida paliativa, antes do transplante.  

CONCLUSÃO

A hipertensão pulmonar pode estar associada a diversas doenças, mas quando presente é sinal de maior gravidade. É de suma importância, antes da introdução de qualquer terapêutica, identificar a causa da hipertensão pulmonar. A Classificação Clínica de Veneza (2003) é um bom guia para orientação diagnóstica.

Com a aprovação pela FDA da sildenafila para pacientes em classe funcional II e III, o algoritmo de tratamento para a HAP foi atualizado pelo American College of Chest Physicians (ACCP), porém novas atualizações em curto período são aguardadas devido ao crescente número de estudos em andamento com as diferentes medicações.

No Brasil, há três drogas aprovadas pela Anvisa para tratamento da HAP: bosentana, sildenafila e iloprosta, entretanto, até o momento, apenas a bosentana e a sildenafila estão disponíveis para comercialização. O Ministério da Saúde ainda não fornece esses tratamentos de forma rotineira, sendo que o provimento desses medicamentos varia nos diferentes Estados.

A Secretaria de Saúde do Estado de São Paulo, em conjunto com um grupo de especialistas formado por cardiologistas, pneumologistas e reumatologistas, elaborou um protocolo mínimo para avaliação dos pacientes com hipertensão pulmonar e posterior prescrição da bosentana ou sildenafila aos pacientes com hipertensão arterial pulmonar em classe funcional III ou IV. Esses pacientes são avaliados e seguidos em centros de referência. Dessa forma temos observado o fornecimento adequado dos medicamentos aos pacientes com indicação e segurança comprovadas através de estudos clínicos, bem como o seu seguimento. Acredito que tal medida deveria ser adotada por outros Estados e principalmente pelo Ministério da Saúde, pois estamos lidando com uma doença grave, cuja evolução pode ser drasticamente modificada com a instituição do tratamento adequado.

Sem dúvida estamos lidando com medicações de alto custo, sendo este mais um importante motivo para liberação de medicações através de protocolos diagnósticos e terapêuticos orientados pela opinião dos especialistas nacionais e internacionais, que por sua vez baseiam-se nos resultados dos estudos clínicos.

Ana Sodré

Sentir-se bem em fazer o bem… Sou antes de tudo um ser humano que ama a vida e estou sempre em busca de um mundo melhor. Atuei nos últimos 30 anos como empresária e editora, destacando três grandes publicações, a Revista Médico Repórter e o Jornal Hipócrates, atingindo a classe médica. E, por 2 anos a Revista Aimè, voltada para o público gay masculino, com venda em banca no âmbito nacional, sendo também distribuída na Argentina e em Portugal. A repercussão foi muito positiva, do qual recebi um prêmio Mulher Excelência 2009 - CIESP. Ao receber o convite para ser parte do Instituto - “Eu Causo”, foi como um raio de sol iluminando o meu horizonte… Envolvida na saúde, ao longo destes anos me deparei com diversas situações, oras boas, outras nem tanto, porém algo sempre me chamou a atenção, a fragilidade do Ser Humano. Pude perceber de perto, o quanto estamos vulneráveis mediante uma doença, quer seja em causa própria, ou de alguém da família, um amigo... Com base nessa premissa, agarro este projeto com o mesmo propósito: contribuir, através da informação, para um melhor estar! Estarei comprometida a identificar os avanços da medicina em prol da saúde, em responder as demandas da população; e vendo como as pessoas se conectam mais, me engajarei para que cada um de vocês utilize este portal, na certeza que irão encontrar um espaço acolhedor e aglutinador, para que juntos, possamos alcançar um estado de felicidade. Eu escolhi cuidar! … Eu causo!… E você?

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