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Doença de Alzheimer

O número de pessoas afetadas por demência triplicará no mundo até 2050

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Doença de Alzheimer

Pelo Dr. Paulo H. F. Bertolucci, professor adjunto e livre docente na Disciplina de Neurologia da Universidade Federal de São Paulo (EPM-Unifesp) e coordenador do Núcleo de Envelhecimento Cerebral (Nudec) da EPM-Unifesp

 A doença de Alzheimer é, de longe, a principal causa de demência, sendo responsável por 60 a 70% do total de casos. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), o número de pessoas afetadas por demência triplicará no mundo até 2050. No Brasil existem hoje entre 1milhão e 400 mil pessoas com demência, um número que só deverá aumentar, considerando o envelhecimento da população.

A doença de Alzheimer é uma degeneração primária do sistema nervoso central, isto é, uma doença na qual, por razões desconhecidas, ocorre deposição progressiva do produto do metabolismo anormal de duas proteínas que são constituintes normais do neurônio, a betaamilóide, produzida a partir da clivagem da proteína precursora da betaamilóide, que se acumula no espaço extracelular e é a base das placas senis, e a proteína tau hiperfosforilada, que se acumula no interior dos neurônios. Em ambos os casos, o resultado final é a morte neuronal.

Em princípio existem as seguintes abordagens possíveis para a doença de Alzheimer:

–          drogas com atuação direta sobre a causa;

–          drogas com ação de estabilização dos sintomas;

–          drogas com efeito sintomático.

Atualmente, a base de estratégia terapêutica está alicerçada em três pilares:

  • retardar a evolução;
  • tratar os sintomas e
  • controlar as alterações de comportamento.

Adicionalmente, como os distúrbios de comportamento são muito frequentes, podemos considerar drogas que atuam especificamente sobre esses sintomas e devemos cogitar o tratamento não-medicamentoso, como a reabilitação e o manejo ambiental, que podem ser essenciais para manter por mais tempo a independência funcional e podem ser mais eficientes que a medicação em alguns aspectos dos distúrbios de comportamento.

 Não se sabe o que causa a doença de Alzheimer, que provavelmente depende da interação entre fatores genéticos e ambientais não-identificados. Sendo assim, não se pode também falar em prevenção ou cura, que são objetivos mais distantes. Drogas que possam estabilizar os sintomas seriam interessantes porque, se realmente eficientes, permitiriam uma vida relativamente normal, desde que o diagnóstico fosse precoce.

Pesquisas clínicas nesse sentido estão bastante adiantadas, com imunização ativa ou passiva contra a proteína betaamilóide.

O primeiro ensaio em grande escala foi interrompido porque alguns pacientes apresentaram encefalite, mas novos estudos, com outros fragmentos da proteína e modificação na posologia estão em andamento, entretanto, ainda que bem-sucedidos, essa modalidade de terapia não estará disponível em curto prazo.

Estão disponíveis medicações que em princípio são sintomáticas, mas podem também ter algum efeito estabilizador dos sintomas. Com esse perfil, no momento, existem dois grupos de drogas, os inibidores da acetilcolinesterase e a memantina.

Os inibidores da acetilcolinesterase

O uso de inibidores da acetilcolinesterase baseia-se na constatação de que, na fase inicial da doença, ocorre perda preferencialmente de neurônios do sistema límbico e do córtex de associação que usam a acetilcolina como neurotransmissor. Ocorrem, além da perda da enzima de síntese da acetilcolina, a colinacetiltransferase, alterações nos receptores colinérgicos e aumento da atividade da butirilcolinesterase. A acetilcolina é sintetizada a partir da colina presente na dieta e degradada após a utilização, podendo ser sintetizada de novo. Estudos anteriores à demonstração de sua deficiência na doença de Alzheimer já haviam revelado seu papel nos mecanismos de aprendizado e memória e em vários aspectos do comportamento.

O uso de inibidores das colinesterases baseia-se nessa constatação e, em princípio, seu efeito é sintomático. Existem três inibidores disponíveis atualmente, donepezil, rivastigmina e galantamina. Embora essas drogas tenham em comum a inibição da acetilcolinesterase, apresentam também diferenças significativas em relação a metabolismo, meia-vida e outras características. Essas variações podem ser responsáveis pelas diferenças individuais em relação à tolerância e de resposta.

Pontos a serem lembrados

Assim, uma primeira regra geral que podemos extrair a respeito dessas drogas é que ausência ou perda de resposta ou intolerância a um inibidor não significa que não poderá haver resposta ou que obrigatoriamente haverá intolerância aos outros. Alguns pontos sobre o uso dos inibidores das colinesterases devem ser lembrados:

– a droga deve ser iniciada na menor dose possível;

– os aumentos de dose devem ser feitos com intervalo mínimo de quatro semanas, e é essencial chegar à dose mínima eficaz;

– efeitos colaterais em geral aparecem com a introdução da medicação ou quando a dose é aumentada e costumam ser transitórios, podendo ser contornados com o uso temporário de sintomáticos, de acordo com a necessidade. Os efeitos mais comuns são sobre o trato gastrintestinal, como náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal. Também não é rara perda de apetite, tonturas e cefaléia. Mais excepcionalmente pode haver alteração do ritmo cardíaco, em geral manifestando-se como síncope, um efeito que indica a necessidade de substituição de um inibidor por outro. Além da associação com medicação sintomática, a droga pode ser reduzida à dosagem anterior e, após o desaparecimento dos sintomas, pode-se novamente tentar um incremento de dose;

– o efeito mais provável é a estabilização dos sintomas, embora uma minoria possa apresentar alguma melhora. Estabilização aqui significa interrupção do curso progressivo da doença ou sua evolução de um modo mais lento que o observado anteriormente, algo que nem sempre é fácil determinar. Por essa razão é necessário esperar um período de dois a três meses, após atingir a dose mínima, antes de reavaliar e decidir se está ou não havendo resposta;

– ainda que haja resposta, ou seja, estabilização, essa pode ser perdida após um período variável, e a doença retoma seu caráter progressivo. Quando isso ocorre, ou quando os efeitos colaterais são intoleráveis, deve ser cogitada a substituição de um inibidor por outro.

Adicionalmente, deve ser lembrado em relação aos inibidores das colinesterases:

– a chance de sucesso é maior nas fases iniciais da doença, mostrando a importância do diagnóstico precoce. Isso não quer dizer que não possa haver resposta em fases mais avançadas da doença, mas aí a expectativa deveria ser sobre aspectos mais simples das atividades da vida diária e sobre o comportamento;

– não é possível afirmar que um inibidor seja superior aos outros. Existe uma significativa variação individual e, ainda assim, como dito acima, não existe garantia de que uma resposta seja permanente – em geral não é, e o que foi o “melhor” inibidor para uma pessoa em particular passa a ser o inibidor que não tem efeito;

– não é nosso objetivo detalhar este ponto, mas os inibidores podem ser úteis em outras demências com redução da atividade colinérgica, e um dos inibidores, a rivastigmina, foi aprovado para o tratamento da demência da doença de Parkinson.

Um ensaio clínico randomizado realizado em 2015 com a rivastigmia  placebo, patch 10, patch 20 e cápsula oral 6mg 2xdia, que estudou mais de 1000  voluntários, foi apresentado como evidência científica. Os resultados do estudo demonstram que a apresentação via transdérmica (Patch 10) se mostrou superior ao placebo e tão eficaz quanto a apresentação via oral e que os adesivos poderiam apresentar redução de efeitos adversos gastrointestinais. Os dados corroboram outros estudos que avaliaram o

adesivo transdérmico e que também demonstraram eficácia e segurança comparável entre as duas formas farmacêuticas (oral e transdérmica) do medicamento. Mais atenção deve ser dada ao tamanho do efeito que estas drogas tem gerado de eficácia no tratamento da doença de Alzheimer

A memantina

Existem dois aminoácidos extensamente distribuídos no cérebro, o aspartato e o glutamato, para os quais existe extensa demonstração de participação nos mecanismos de aprendizado e memória. Esses aminoácidos têm um papel excitatório, sendo responsáveis pela potenciação em longo prazo, um mecanismo que mantém vias e redes neurais em estado de maior excitabilidade por outros neurotransmissores. Também já é sabido de longa data que a ação excessiva dos aminoácidos excitatórios é neurotóxica, por diferentes mecanismos. Desse modo, a ação desses neurotransmissores deve ser mantida dentro de determinados limites: se for muito baixa, haverá prejuízo ao aprendizado e memória. Se for muito alta, poderá haver morte neuronal.

Na doença de Alzheimer há um aumento da atividade glutamatérgica, com duas conseqüências: a atividade aumentada dificulta a detecção de sinais na sinapse, prejudicando o aprendizado e memória. Ocorre um fluxo aumentado de cálcio para dentro dos neurônios, levando a perda neuronal. A memantina é um antagonista glutamatérgico de moderada potência. Isso quer dizer que, em condições basais o influxo de cálcio será reduzido, diminuindo a perda neuronal. Ao mesmo tempo a droga não tem potência suficiente para antagonizar a ação fisiológica do glutamato, não prejudicando a memória. Foi demonstrado efeito da memantina em reduzir a taxa de progressão da doença de Alzheimer nas fases moderada a moderadamente grave da doença. Alguns pontos a destacar sobre seu uso:

– a medicação é iniciada com meio comprimido de manhã (após o café), com incremento semanal de meio comprimido até atingir a dose terapêutica, de um comprimido após o café e jantar;

– o efeito esperado é de estabilização dos sintomas – alterações cognitivas e do comportamento e a dependência funcional;

– a medicação costuma ser bem tolerada. Os efeitos colaterais mais comuns são agitação, alucinações, incontinência urinária, diarréia, insônia, tonturas e cefaléia. Mais raramente podem acontecer hipertonia, taquicardia, alterações da pressão arterial e acatisia. Como com os inibidores das colinesterases, esses efeitos costumam ser transitórios e não obrigatoriamente deveriam implicar em suspensão do tratamento;

– pela diferença do mecanismo de ação, é possível associar um inibidor com a memantina, tendo sido demonstrado que essa combinação é mais eficiente que o uso dessas drogas separadamente. A indicação da combinação seria naqueles pacientes para os quais as possibilidades do uso isolado de inibidores foram esgotadas.

 

Ana Sodré

Sentir-se bem em fazer o bem… Sou antes de tudo um ser humano que ama a vida e estou sempre em busca de um mundo melhor. Atuei nos últimos 30 anos como empresária e editora, destacando três grandes publicações, a Revista Médico Repórter e o Jornal Hipócrates, atingindo a classe médica. E, por 2 anos a Revista Aimè, voltada para o público gay masculino, com venda em banca no âmbito nacional, sendo também distribuída na Argentina e em Portugal. A repercussão foi muito positiva, do qual recebi um prêmio Mulher Excelência 2009 - CIESP. Ao receber o convite para ser parte do Instituto - “Eu Causo”, foi como um raio de sol iluminando o meu horizonte… Envolvida na saúde, ao longo destes anos me deparei com diversas situações, oras boas, outras nem tanto, porém algo sempre me chamou a atenção, a fragilidade do Ser Humano. Pude perceber de perto, o quanto estamos vulneráveis mediante uma doença, quer seja em causa própria, ou de alguém da família, um amigo... Com base nessa premissa, agarro este projeto com o mesmo propósito: contribuir, através da informação, para um melhor estar! Estarei comprometida a identificar os avanços da medicina em prol da saúde, em responder as demandas da população; e vendo como as pessoas se conectam mais, me engajarei para que cada um de vocês utilize este portal, na certeza que irão encontrar um espaço acolhedor e aglutinador, para que juntos, possamos alcançar um estado de felicidade. Eu escolhi cuidar! … Eu causo!… E você?

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